国产伦精品一区二区三区视频孕妇,国模娜娜一区二区三区,肉肉视频在线观看,国产91高潮流白浆在线麻豆

陽光訊（記者 鄭亞雷）7月18日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院作為第一完成單位，由腫瘤放療科韓蘇夏教授團(tuán)隊主導(dǎo)完成重要研究成果《A ROS-mediated Oxidation-O-GlcNAcylation cascade governs ferroptosis》（活性氧介導(dǎo)的氧化和O-糖基化級聯(lián)反應(yīng)調(diào)控鐵死亡），在細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《Nature Cell Biology》發(fā)表。該研究首次揭示肝癌細(xì)胞通過ROS-OGT-FOXK2-SLC7A11信號軸抵抗放化療的關(guān)鍵機(jī)制，為破解腫瘤治療抵抗難題提供了全新干預(yù)靶點，標(biāo)志著西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院在腫瘤表觀遺傳調(diào)控領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。

研究背景

鐵死亡（ferroptosis）是一種依賴鐵離子積累和脂質(zhì)過氧化的新型細(xì)胞死亡方式，與腫瘤發(fā)生和放化療敏感性密切相關(guān)。盡管活性氧（ROS）被廣泛認(rèn)為在脂質(zhì)過氧化及鐵死亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但癌細(xì)胞如何感知ROS，并逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（包括但不限于鐵死亡）的機(jī)制仍不清楚。O-GlcNAc糖基化是一種重要的翻譯后修飾（PTM），由O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）將UDP-GlcNAc添加至靶蛋白的絲氨酸（Ser）或蘇氨酸（Thr）殘基上（1）。前不久，Ma Junfeng團(tuán)隊和裴華東團(tuán)隊也合作發(fā)現(xiàn)O-GlcNAc修飾也可發(fā)生在蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基（Tyr）上（2）。O-GlcNAc修飾可動態(tài)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、蛋白功能及穩(wěn)定性，同時對營養(yǎng)狀態(tài)和氧化應(yīng)激具有感應(yīng)作用，并廣泛參與細(xì)胞中的關(guān)鍵信號通路和代謝調(diào)控（3）。已有研究表明，O-GlcNAc修飾與鐵死亡密切相關(guān)（4），但具體分子機(jī)制尚不清楚。

OGT作為氧化應(yīng)激的感受器

前期研究發(fā)現(xiàn)，在鐵死亡誘導(dǎo)或氧化應(yīng)激條件下，肝癌細(xì)胞中O-GlcNAc修飾水平顯著升高，然而OGT和OGA蛋白表達(dá)水平未發(fā)生明顯變化，鐵死亡也未影響O-GlcNAc供體分子UDP-GlcNAc的含量，提示O-GlcNAc修飾水平上升可能源于OGT酶活性的增強(qiáng)。進(jìn)一步通過LC-MS/MS分析發(fā)現(xiàn)，活性氧（ROS）升高可氧化OGT催化結(jié)構(gòu)域中保守的Cys845位點，形成亞磺酸化修飾。Cys845的亞磺酸化修飾顯著增強(qiáng)OGT的酶活性，從而促進(jìn)底物蛋白的O-GlcNAc修飾。

OGT抑制鐵死亡相關(guān)分子機(jī)制

進(jìn)一步研究表明，OGT通過促進(jìn)SLC7A11的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)細(xì)胞對胱氨酸的攝取，從而抵抗鐵死亡。敲低OGT可顯著下調(diào)SLC7A11的表達(dá)，而過表達(dá)OGT或抑制其去糖基化酶OGA則可增強(qiáng)SLC7A11的表達(dá)水平。功能研究顯示，OGT敲低可降低細(xì)胞對半胱氨酸的攝取，導(dǎo)致谷胱甘肽（GSH）含量下降，同時促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物（ROS）的積累，從而增強(qiáng)細(xì)胞對Erastin的敏感性。機(jī)制研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，OGT通過O-GlcNAc修飾轉(zhuǎn)錄因子FOXK2，增強(qiáng)其對SLC7A11的轉(zhuǎn)錄。LC-MS/MS分析顯示，F(xiàn)OXK2在Ser424位點發(fā)生O-GlcNAc修飾，這一修飾促進(jìn)其與核轉(zhuǎn)運蛋白importin α7/8的相互作用，從而增強(qiáng)FOXK2的核定位能力。進(jìn)入細(xì)胞核后的FOXK2可特異性結(jié)合于SLC7A11啟動子區(qū)域，顯著上調(diào)該胱氨酸轉(zhuǎn)運體的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)胱氨酸攝取、維持GSH合成、清除脂質(zhì)ROS，從而有效抑制鐵死亡。

OGT-FOXK2-SLC7A11信號軸與腫瘤細(xì)胞放化療抵抗

缺失FOXK2的O-GlcNAc修飾顯著削弱其在體內(nèi)外促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）生長的能力。無論是敲除FOXK2還是表達(dá)不可被修飾的突變體（S424A），均可顯著抑制小鼠移植瘤的生長；而鐵死亡抑制劑UAMC-3203可部分逆轉(zhuǎn)這一抑瘤效應(yīng)。在臨床樣本中，肝細(xì)胞癌組織中OGT、FOXK2和SLC7A11的表達(dá)均明顯上調(diào)，且FOXK2與SLC7A11蛋白水平、OGT與SLC7A11蛋白水平呈顯著正相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，缺失FOXK2 O-GlcNAc修飾可增強(qiáng)細(xì)胞對5-FU和放療的敏感性。在多種放化療抵抗的HCC細(xì)胞模型中，ROS水平、OGT活性、FOXK2 O-GlcNAcylation和SLC7A11表達(dá)均顯著上調(diào)，提示OGT–FOXK2–SLC7A11信號軸在腫瘤細(xì)胞抵抗放化療中起關(guān)鍵作用。

結(jié)論

綜上所述，本研究揭示在治療抵抗的肝癌細(xì)胞中，OGT被顯著激活，并作為ROS的感應(yīng)器，驅(qū)動O-GlcNAc信號增強(qiáng)。激活的ROS–OGT–FOXK2–SLC7A11信號軸通過抑制鐵死亡，促進(jìn)癌細(xì)胞放化療抵抗。靶向該通路有望重新激活鐵死亡，為克服腫瘤治療抵抗提供全新策略。

本研究由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓蘇夏教授團(tuán)隊主導(dǎo)完成樣本分析與機(jī)制驗證。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院博士研究生張赫萌為第一作者、馬佳琳為共同第一作者，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓蘇夏教授、喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心裴華東教授、武漢大學(xué)人民醫(yī)院李娟娟教授與張恒教授，以及喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心馬俊峰教授為共同通訊作者。喬治城大學(xué)的Gary Kupfer教授、Peng Yihan博士等合作者也對本研究作出了重要貢獻(xiàn)。

韓蘇夏教授表示：“這項研究首次將氧化應(yīng)激感應(yīng)機(jī)制與表觀遺傳修飾調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相連接，為理解腫瘤放化療抵抗提供了全新視角。團(tuán)隊將繼續(xù)深化轉(zhuǎn)化研究，推動基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)向臨床應(yīng)用的跨越?！?/p>