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陽光訊（記者 鄭亞雷）近日，西安電子科技大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院王忠良教授團(tuán)隊(duì)在材料類TOP期刊Advanced Materials（中國科學(xué)院I區(qū)，影響因子27.4）發(fā)表了題為 Engineered Bacteria Manipulate Cysteine Metabolism to Boost Ferroptosis-Based Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Therapy 的研究論文，論文第一通訊單位為西安電子科技大學(xué)合作單位包括中國科學(xué)院過程工程研究所和空軍軍醫(yī)大學(xué)論文第一作者為生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院青年教師喬晁強(qiáng)論文通訊作者為生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院王忠良教授、張瑞麗副教授及中科院過程工程研究所生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏煒研究員。該研究圍繞胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）難治的臨床問題提出了一種微生物仿生治療策略通過工程化益生菌調(diào)控半胱氨酸代謝誘導(dǎo)鐵死亡從而有效抑制腫瘤生長。

由KRAS基因突變驅(qū)動(dòng)的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）代謝重編程是導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管腺癌化療耐藥性的重要因素，然而KRAS突變所引起的代謝改變也帶來了一些獨(dú)特的代謝“弱點(diǎn)”，尤其是“鐵死亡”（一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞死亡形式）這為利用這些代謝弱點(diǎn)來治療胰腺導(dǎo)管腺癌提供了一個(gè)有前景的新思路，然而PDAC細(xì)胞通過多重代謝通路建立起了堅(jiān)固的自我保護(hù)體系使“鐵死亡”難以有效觸發(fā)，基于此，研究團(tuán)隊(duì)通過臨床樣本的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)PDAC耐受鐵死亡的根源與半胱氨酸代謝密切相關(guān)但現(xiàn)有半胱氨酸代謝干預(yù)策略存在靶向性不足和代謝補(bǔ)償效應(yīng)等問題。

受自然界硫循環(huán)的啟發(fā)，團(tuán)隊(duì)利用非致病性大腸桿菌構(gòu)建了智能工程菌（ZZY@RM），通過缺氧響應(yīng)元件精準(zhǔn)調(diào)控胱硫醚裂解酶（CGL）表達(dá)實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境特異性半胱氨酸耗竭。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該工程菌能夠持續(xù)且長效分解胞內(nèi)外半胱氨酸瓦解GPX4-GSH等腫瘤鐵死亡防御系統(tǒng)從而誘導(dǎo)PDAC強(qiáng)效鐵死亡。

ZZY@RM在皮下移植瘤、原位模型及患者來源異種移植（PDX）模型中均證實(shí)顯著療效腫瘤抑制率超90%生存期延長2倍以上，機(jī)制研究表明，工程菌不僅能重塑腫瘤免疫微環(huán)境促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化還可通過免疫原性細(xì)胞死亡激活適應(yīng)性免疫，該成果為開發(fā)代謝干預(yù)-免疫調(diào)控協(xié)同的抗癌療法開辟了新路徑。

胰腺癌治療一直被視為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“最后堡壘”，本研究聚焦于PDAC鐵死亡防御網(wǎng)絡(luò)的中樞——半胱氨酸代謝創(chuàng)新性地利用工程化細(xì)菌對(duì)腫瘤半胱氨酸代謝實(shí)現(xiàn)有效且持續(xù)的封鎖，成功誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，這不僅為胰腺癌的精準(zhǔn)治療帶來“新武器”，也證實(shí)了在合成生物學(xué)技術(shù)的支持下活體細(xì)菌型藥物在效率、持續(xù)性以及代謝調(diào)控精確性方面的不可替代優(yōu)勢。相信在更多交叉學(xué)科的持續(xù)協(xié)作下工程菌療法有望為更多頑固腫瘤帶來突破性的治療可能。